Factores de crecimiento
Las células normales requieren de
estimulación por factores de crecimiento para sufrir proliferación. La mayor parte de los factores de
crecimiento solubles formados por un tipo celular actúan sobre una célula vecina
para estimular la proliferación (acción paracrina).
Muchas células cancerosas, sin
embargo, adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de
crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. Por ejemplo,
muchos glioblastomas secretan factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y expresan el receptor PDGF y muchos sarcomas forman tanto el factor de
crecimiento transformante α (TGF-α) como su receptor. Aunque se
considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la patogenia de
varios tumores, en la mayoría de los casos no está alterado ni mutado el propio
gen del factor de crecimiento. Más frecuentemente, los productos de otro
oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal,
como RAS, causan una sobreexpresión de los genes de factores de crecimiento,
forzando así las células a secretar grandes cantidades de factores de
crecimiento, como TGF-α.
No obstante, la producción
incrementada de factor de crecimiento no es suficiente para la formación
neoplásica. Con toda probabilidad, la proliferación conducida por factor de
crecimiento contribuye al fenotipo maligno mediante un incremento del riesgo de
mutación espontáneas o inducidas en la población celular en proliferación. (1)
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Factores de crecimiento
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Protooncogén
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Modo de activación
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Tumor humano asociado
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Cadena β del PDGF
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SIS (nombre oficial PBGFB)
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Sobreexpresión
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Astrocitoma
Osteosarcoma
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Factores de crecimiento fibroblástico
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HST1
INT2 (nombre oficial FGF3)
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Sobreexpresión, amplificación
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Cáncer de estomago
Cáncer de vejiga
Cáncer de mama
Melanoma
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TGF-α
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TGFA
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Sobreexpresión
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Astrocitomas
Carcinomas hepatocelulares
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HGF
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HGF
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sobreexpresion
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Cáncer de tiroides
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Receptores de factores de crecimiento
Se han encontrado
varios oncogenes que codifican receptores de factor de crecimiento. Para
entender cómo afectan las mutaciones la función de estos receptores, debe
recordarse que una clase importante de receptores de factor de crecimiento son
las proteínas transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un
dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales de estos
receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los
factores de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización
del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la
cascada de señales. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian
con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de
crecimiento. Por tanto, los receptores mutantes liberan señales
mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de
crecimiento en el entorno. Los receptores de factor de crecimiento pueden
activarse constitutivamente en los tumores mediante múltiples mecanismos diferentes,
incluyendo mutaciones, redistribuciones génicas y sobreexpresión.
El
protooncogén RET, un receptor de tirosina cinasa, ejemplifica la
conversión oncógena a través de mutaciones y redistribuciones génicas. La proteína
RET es un receptor para el factor neurotrófico derivado de la línea celular
glial y proteínas relacionadas estructuralmente que promueven la supervivencia
celular durante el desarrollo neural.
RET se expresa normalmente en las células neuroendocrinas, como las células C
parafoliculares del tiroides, la médula suprarrenal y los precursores de las
células paratiroideas. Las mutaciones puntuales en el protooncogén RET se
asocian con las NEM tipos 2A y 2B de herencia autosómica dominante y con el carcinoma
medular de tiroides familiar. En la NEM-2A, las mutaciones puntuales en el
dominio extracelular de RET causan dimerización y activación
constitutivas, conduciendo a carcinomas medulares de tiroides y a tumores
suprarrenales y paratiroideos. En la NEM-2B, las mutaciones puntuales en el
dominio catalítico citoplasmático de RET alteran el sustrato específico
de la tirosina cinasa y conducen a tumores tiroideos y suprarrenales sin
afectación de la paratiroides. En todas estas enfermedades familiares, los individuos
afectados heredan la mutación RET en la línea germinal. Los carcinomas
medulares de tiroides esporádicos están asociados con redistribuciones
somáticas del gen RET, generalmente similares a las que se encuentran en
la NEM-2B Se han encontrado conversiones oncógenas por mutaciones y redistribuciones
en otros genes del receptor de factores de crecimiento. En las leucemias
mieloides se han detectado mutaciones puntuales en FLT3, el gen que
codifica el receptor de tirosina cinasa 3 similar a FMS, que conduce a la señal
constitutiva. En ciertas leucemias mielomonocíticas crónicas con la
translocación (5;12), todo el dominio citoplasmático del receptor PDGF está
fusionado con un segmento de un factor de transcripción de la familia ETS,
dando lugar a una dimerización permanente del receptor PDGF. Más del 90% de los
tumores del estroma gastrointestinal tienen una mutación activadora constitutiva
en el receptor c-KIT o PDGFR de tirosina cinasa, que son los receptores para el
factor de la célula madre y para PDGF,
respectivamente.
Estas mutaciones son susceptibles de inhibición específica por el inhibidor de
tirosina cinasa mesilato de imatinib. Este tipo de tratamiento, dirigido a una
alteración específica en la célula cancerosa, se llama tratamiento diana.
Mucho más frecuente que las mutaciones de estos protooncogenes es la
sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de crecimiento. En
algunos tumores, el aumento de expresión del receptor deriva de amplificación
génica, pero en muchos casos la base molecular del incremento de expresión del
receptor no se conoce completamente.
Los mejores descritos son dos miembros de la
familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF). La forma normal
de ERBB1, el gen del receptor de EGF se sobreexpresa hasta en un 80% de
los carcinomas de células escamosas de pulmón, en el 50% o más de los glioblastomas
y en el 80-100%de los tumores de cabeza y cuello. 38,39 De forma similar,
el gen ERBB2 (también llamado HER-2/NEU ), el segundo miembro de
la familia del receptor de EGF, está amplificado en aproximadamente un 25% de
los cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en el
ovario, el pulmón, el estómago y las glándulas salivales. Puesto que la alteración molecular en ERBB2
es específica de las células cancerosas, se han desarrollado nuevas
sustancias terapéuticas consistentes en anticuerpos monoclonales específicos para
ERBB2 y en la actualidad están en uso clínicamente, proporcionando otro
ejemplo más de tratamiento frente a una diana. (1)
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Receptores
de factores de crecimiento
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Protooncogén
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Modo
de activación
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Tumor
humano asociado
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Familia del receptor EGF
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ERBB1 (EGFR)
ERBB2
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Sobreexpresión
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Carcinoma de células escamosas de pulmón,
gliomas
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Tirosina cinasa 3 similar a FMS
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FLT3
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Amplificación
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Canceres de mama, ovario, leucemias
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Receptor para factores neurotróficos
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RET
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Mutación puntual
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Leucemia, neoplasia endocrina múltiple 2A y
B, carcinomas medulares de tiroides familiares gliomas
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Receptor PDGF
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PDGFRB
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Sobreexpresión, traslocación y mutación
puntual
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Tumores estromales gastrointestinales,
seminomas y leucemias
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Receptor para el factor de células madre
(de acero)
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KIT
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Sobreexpresión, traslocación y mutación
puntual
|
Tumores estromales gastrointestinales,
seminomas y leucemias
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Proteínas implicadas en la transducción de señal
Las células cancerosas
reciben señales de su ambiente que las estimulan a crecer y a proliferar. Estas
señales son mediadas por factores de crecimiento autocrinos, paracrinos y
endocrinos que activan receptores de superficie celular. Para traducir la activación
de un receptor unido a membrana en una respuesta biológica, las señales
generadas por la activación del receptor necesitan ser llevadas al núcleo para
activar la síntesis de proteínas. Esto se lleva a cabo mediante la activación
de una cascada intracelular de reacciones bioquímicas, las llamadas vías de
transducción de señales. En las células cancerosas, los elementos de las vías
de transducción de señales a menudo están mutadas o son sobreexpresadas en
comparación con las células normales. Las mutaciones oncogénicas generalmente
dan como resultado la activación constitutiva de elementos de transducción de
señales, tales como receptores para factores de crecimiento con actividad de
tirosina cinasa que producen una activación continua del receptor, aún en
ausencia del ligando del receptor (factor de crecimiento). Además, elementos de
transducción de señales que se encuentran más abajo en la cascada de señalización,
pueden estar mutados o sobre-expresados, contribuyendo con esto al fenotipo
maligno. (2)
Proteínas
transductoras de la señal: La transducción de señales
consiste en una cascada bioquímica que se inicia en el interior de la membrana
citoplasmática y termina en el núcleo de la célula, estimulando la síntesis de
ADN. Se han encontrado varias
oncoproteínas que imitan la función de las normales. Estas son bioquímicamente heterogéneas.
El mejor ej. de una oncoproteína transductora de señal es la familia RAS de
proteínas que unen a la guanosina trifosfato.
El
oncogén RAS: Los genes RAS de los cuales hay 3 (HRAS,
KRAS, NRAS), se descubrieron en retrovirus transformantes. Codifican proteínas de un peso molecular de 21 kDa
(genéricamente p21) y son proteínas relacionadas con el GTP. Estos genes se
activan por mutaciones puntuales específicas, localizadas en los codones 12,
13, 61 y son los más frecuentes en los tumores humanos. . La frecuencia de estas mutaciones varía en
los diferentes tumores, pero en algunos tipos de cánceres es muy alta. En
general, los carcinomas (páncreas y colón) tienen mutaciones KRAS, los tumores
de vejiga tienen mutaciones HRAS y los tumores hematopoyéticos portan mutaciones NRAS. Infrecuente en el cuello
uterino y mama.
Ras tiene un importante
papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de
factores de crecimiento dando lugar a mitosis. RAS es un miembro de una familia
de proteínas G pequeñas que se unen a los nucleótidos de guanina, de forma
similar a las proteínas G más grandes. Es un
péptido intercambiador de nucleótidos que se encuentra anclado a la membrana
citoplasmática y oscila entre un estado activo e inactivo. En la forma inactiva
fija GDP y cuando se activa por factores de crecimiento el GDP se fosforila a
GTP. Esta proteína Ras unida a GTP actúa sobre la vía de las MAP quinasas, las
cuales activan factores de transcripción nuclear que favorecen la mitosis. Las
GTPasas (GAP) son enzimas encargadas de hidrolizar GTP a GDP para volver a Ras
a su forma inactiva, llevando así a la finalización de la transducción de la
señal. Las GAP funcionan como frenos que impiden la actividad incontrolada de
Ras. (3)
Se han identificado varias
mutaciones puntuales de RAS diferentes en las células cancerosas. Los residuos
afectados se sitúan en el bolsillo de unión de GTP o bien en la región
enzimática esencial para la hidrólisis de GTP, y por ello reducen la actividad
de GTPasa. El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unido a GTP y la
célula se ve forzada a un estado continuo de proliferación.
Además de RAS, los miembros
a favor de corriente de la cascada de señales de RAS también pueden estar
alterados en las células cancerosas, dando lugar a un fenotipo similar. La
desregulación de la vía de la cinasa RAS/RAF/MAP puede ser uno de los fenómenos
de iniciadores en el desarrollo de los melanomas, aunque por sí misma no es
suficiente para causar oncogenia. Como RAS está mutado tan frecuentemente en
cánceres humanos, se ha invertido mucho esfuerzo en desarrollo de modalidades
anti-RAS de tratamiento diana. Sin embargo no han sido muy exitosas.
Alteraciones
de las tirosina cinasas sin receptor
Las mutaciones que
desencadenan la actividad oncógena latente se producen en varias tirosina
cinasas no asociadas a receptor, que normalmente intervienen en las vías de
transducción de la señal que regulan el crecimiento celular. Igual que con las
ligadas a receptor, las mutaciones se
deben a transolocaciones o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes
de fusión que codifican tirosina cinasa activas de forma constitutiva. Un
ejemplo de esto es la cinasa c-ABL. Este gen (ABL) puede sufrir una
translocación desde su localización normal en el cromosoma 0 hasta el cromosoma
22, donde se fusiona con el gen BCR. El resultado produce una tirosina cinasa
oncógena muy activa. En este caso el aumento de la actividad se debe a la
fracción BCR que promueve la autoasociación BCR-ABL. Este trastorno común en
las LMC se trata con imatinib. A pesar de la acumulación de numerosas
mutaciones, la señal a través del gen BCR-ABL se requiere para que el tumor
persista, de ahí que la inhibición de su actividad sea un tratamiento eficaz.
La señal BCR-ABL puede considerarse como el mástil central alrededor del cual
se construye la estructura. Cuando se elimina el mástil por inhibición, la
estructura se colapsa.
En otros casos, las
tirosinas cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones
puntuales que anulan la función de dominios reguladores negativos que
normalmente mantienen la actividad enzimática bajo control. Un ejemplo es la
mutación puntual de la tirosina cinasa JAK2. La cinasa aberrante JAK2 a su vez
activa factores de transcripción de la familia STAT, que promueven la
proliferación independiente de factor de crecimiento y la supervivencia de las
células tumorales.
Factores
de transcripción: Todas las vías de transducción convergen en
el núcleo, donde se activa un gran banco de genes respondedores que organizan
el desarrollo de la célula en el ciclo mitótico. (4)
Proteínas reguladoras nucleares
Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células
cancerosas se llaman oncogenes, y sus homólogos celulares no mutados se
denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes
y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en
ausencia de señales promotoras del crecimiento normales. Las señales iniciadas en la superficie celular tras la activación de los
receptores de factores de crecimiento y citocinas deben ser transducidas a
través del citoplasma hasta llegar al núcleo. En el núcleo está el centro
operativo de la división celular, aquí se localizan diversos protooncogenes y
oncogenes con sus respectivas proteínas, en él se regulan la transcripción
de genes. Así, la represión y activación de la transcripción de genes es
esencial para dar la respuesta pertinente a las señales que inciden en la
célula. Es por eso que determinados factores de transcripción ejercen papeles
clave en la regulación de procesos de proliferación celular, inducción de
apoptosis y/o reparación del DNA, cuya alteración está asociada a los procesos
tumorales.
Algunos protooncogenes son
activados por eventos que cambian su expresión pero que mantienen la secuencia
codificante inalterada. El mejor caracterizado es el c-myc. Las proteínas Myc
son miembros de la familia de factores de transcripción, implicadas en la
regulación de la proliferación celular, diferenciación y apoptosis. C-myc se
expresa en muchos tipos celulares incluyendo progenitores tempranos de médula
ósea y linfocitos inmaduros B. La desregulación de la expresión de c-myc está
implicada en el desarrollo de distintas patologías, en ratón y en humanos, como
linfoma de Burkitt, cáncer de mama o de pulmón.
Sólo
en EEUU se calcula que 1/7 de las muertes por cáncer presentan alteraciones en
la expresión de c-Myc. Numerosas evidencias experimentales han mostrado la
capacidad de c-Myc para activar directa o indirectamente genes que codifican
para miembros de los complejos ciclina/CDK o inhibidores de estos complejos
regulando la transición G1/S del ciclo celular.
Varios estudios también han
relacionado a c-Myc con la muerte celular programada en diferentes tipos
celulares. Asimismo, hay cada vez más evidencias experimentales que implican a
c-Myc en la regulación de procesos biológicos no relacionados con la
proliferación celular o la apoptosis.
El oncogén
MYC .El protooncogén MYC se expresa
virtualmente en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de
respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes
reciben una señal para dividirse. Después de un incremento transitorio del ARN
mensajero MYC, la expresión disminuye hasta un nivel basal. La base
molecular de la función MYC en la replicación celular no está totalmente
aclarada. Como con muchos factores de transcripción, se piensa que MYC está
implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados en
la proliferación. En efecto, se sabe que algunos de sus genes diana, como los
de la ornitinadecarboxilasa y la ciclina D2, están asociados con la
proliferación celular. Sin embargo, la gama de actividades moduladas por MYC es
muy amplia e incluye acetilación de histonas, reducción de la adhesión celular,
aumento de la motilidad celular, aumento de actividad de la telomerasa, aumento
de la síntesis de proteínas, disminución de la actividad de proteinasa y otros
cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de división
de la célula.
La
sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación de más orígenes de la
replicación de los necesarios para la división celular normal, o puentear puntos
de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y
acumulación de mutaciones.
Finalmente,
MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que pueden actuar concertadamente
para reprogramar las células somáticas hacia células
Madre pluripotenciales;
MYC también puede intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o
ambas.
El
protooncogén MYC contiene dominios diferentes que codifican las actividades
promotoras del crecimiento y apoptósicas, pero no está claro si la apoptosis
inducida por MYC se produce in vivo. En contraste
con la expresión regulada de MYC durante la
proliferación celular normal, la expresión persistente, y en algunos casos la
sobreexpresión de la proteína MYC, se encuentran frecuentemente en tumores. La
desregulación de la expresión de MYC resultante de translocación
del gen aparece en el linfoma de Burkitt, un tumor de células B. MYC está
amplificado en algunos casos de cáncer de mama, colon, pulmón y muchos otros
carcinomas. Los genes relacionados N- MYC y L- MYC están
amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón,
respectivamente. (1,5,6)
Reguladores del ciclo celular
Ciclinas y Cinasas dependientes de ciclina
Los
canceres pueden crecer de forma autónoma si los genes que conducen el ciclo
celular dejan de estar regulados por mutaciones o amplificación.
La
progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo
celular esta orquestada por “Cinasas
dependientes de Ciclinas (CDK)”, que se activan mediante la unión a las “Ciclinas”.
Los
complejos CDK-Ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen a la
célula a través del ciclo celular.
Sabiendo
esto, es fácil darse cuenta que las mutaciones que alteran la regulación de la
actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la proliferación celular.
Los
contratiempos que afectan a la expresión de Ciclina D o CDK4 parecen
ser fenómenos frecuentes en las transformaciones neoplásicas.
Los
genes de ciclina D se sobreexpresan
en muchos canceres, incluyendo los que afectan a la mama, el esófago, el hígado, y un subgrupo de linfomas.
La
amplificación del gen CDK4 aparece en melanomas,
sarcomas y glioblastomas.
Mientras
que las ciclinas activan a las CDK, sus inhibidores (CDKI), de los que existen muchos, las silencian y ejercen un
control negativo sobre el ciclo celular. La familia CIP/WAF de los CDKI, compuesto por 3 proteinas (p21, p27 y p53),
inhibe de forma extensa a las CDK,
mientras que la familia INK4 de los
CDKI, formada por p15, p16, p18 y p19, tiene efectos selectivos sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6.
La
expresión de estos inhibidores está regulada negativamente por vías de señales
mitógenas, promoviendo así la progresión del ciclo celular.
Los
CDKI están mutados frecuentemente, o por el contrario, silenciados en muchos
tumores malignos humanos.
Reguladores del Ciclo
Celular
Después
de saber esto, es necesario tratar acerca de los “puntos de control” principales del ciclo celular.
Existen
dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la transición G1/S y el otro en G2/M.
El
punto de control G1/S comprueba si
hay daño del ADN, si se detecta daño, se activa la maquinaria de reparación de
ADN, si en caso este daño es irreparable se activan las vías apoptósicas para
matar la célula. Por tanto el punto G1/S impide la replicación de las células
que tienen defectos en el ADN.
El
punto de control G2/M monitoriza la
finalización de la replicación del ADN y comprueba si la célula puede iniciar
la mitosis de forma segura y separar las cromátidas hermanas. Este punto de
control es particularmente importante en las células expuestas a la radiación
ionizante. Las células dañadas por la radiación ionizante activan el punto de
control G2/M y se detiene en G2; los defectos de este punto dan lugar a
anomalías cromosómicas.
En
el punto de control G1/S, la detención del ciclo celular esta mediada en su
mayor parte por p53, que induce el inhibidor del ciclo celular p21. La
detección del ciclo celular alrededor del punto de control G2/M implica
mecanismos tanto dependientes de p53 como independientes de p53.
“Los
defectos de los componentes del punto de control del ciclo celular son una
causa fundamental de inestabilidad genética en las células cancerosas”. (1)
Referencias bibliográficas
1. Kumar V. et al. Patología estructural
y funcional. Capítulo 7, “Neoplasias”. Robbins y Cotran. 8ª. Ed. Elsevier.
España, 2010.
2. Soto Cruz I. Transducción
de Señales y Cáncer. VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud
[en línea] 2003 [citado 09 Abr 2015]; 6(1):45-50. Disponible en: http://revistas.unam.mx/index.php/vertientes/article/view/33242
3. Monzón O G, Mora Padilla E, Torres Tobar L, Gutiérrez L D, Rubi C. Bases moleculares del
cáncer. Repertorio de Medicina y Cirugía [en
linea] 2011 [citado 09 Abr 2015]; 20(4): 2012. Disponible en: http://repertorio.fucsalud.edu.co/fbp/volumen20-4-2011/files/assets/downloads/publication.pdf#page=5
4. Maldonado L, Santos N, Cura M. TEMA 16: Neoplasias: Bases
moleculares. Biología del crecimiento [en línea] 2006 [citado 09 Abr 2015].
Disponible en: http://eusalud.uninet.edu/apuntes/tema_16.pdf
5. Función del proto-oncogen
c-Myc in vivo, Centro Nacional de Biotecnología. Disponible en http://www.cnb.csic.es/index.php/es/41-cnb/investigacion/285-funcion-del-proto-oncogen-c-myc-in-vivo.html
6. Hernandez
Menéndez M, Rios Hernández MA. Oncogenes
y cáncer. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, Ciudad de La Habana,
Cuba. Disponible en http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.htm
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