El cáncer también puede surgir
por la inactivación de genes supresores tumorales que suelen inhibir la
proliferación celular. Generalmente los dos alelos de un gen supresor de
tumores deben mutar para que surja la carcinogenia. Los productos proteicos de
los genes supresores de tumores pueden ser factores de transcripción,
inhibidores del ciclo celular, moléculas transductoras de señales, receptores o
factores implicados en la reparación del ADN dañado.
Gen RB
Es el supresor de tumores
prototípico. Entre otras actividades, su producto génico, la proteína RB una
fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua, regula el avance de las
células a través del punto de control G1/S. La proteína RB actúa
sobre la familia de factores de
transcripción E2F, que promueve la expresión del complejo ciclina E-CDK2; esta
los secuestra cuando se encuentra en su forma hipofosforilada, y de este modo
evita el inicio del ciclo. En caso de una mutación del gen RB el factor de
transcripción E2F se secuestra con menor eficiencia, lo que lleva a un aumento
de la actividad de E2F; de este modo, las células pueden entrar en ciclo sin
estímulos de crecimiento. Los pacientes con mutación del locus RB en la línea
germinal desarrollan principalmente retinoblastoma por medio de una mecanismo
de dos “hits”:
- · Deben estar inactivados los dos alelos RB normales para que surja el retinoblastoma.
- · En casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa en línea germinal de RB; el retinoblastoma aparece cuando el gen RB normal restante sufre una mutación somática.
P53
Su producto génico, la proteína
p53 evita la propagación de células con defectos genéticos:
·
- Cuando las células se “estresan”, p53 se fosforila y libera MDM2, proteína asociada que la dirige hacia su degradación. La percepción del daño del ADN se consigue mediante las proteínas cinasas ATM y Rad3, que actúan de sensores.
- · P53 actúa como factor de transcripción para genes adicionales que detienen el ciclo celular y promueven la reparación del ADN; la parada del ciclo celular en G1, por ejemplo, está mediada por la transcripción de p21 que depende de p53, p21 funge de inhibidor para CDK.
- · Si el daño del ADN es reparable, aumenta la transcripción de MDM2 lo que lleva a la degradación de p53, lo que permite a la célula progresar a la fase S.
- · En un daño irreparable de ADN, p54 induce la senescencia celular al alterar las vías de las señales E2F o puede inducir la apoptosis al aumentar la transcripción de genes proaptósicos.
P53 está mutado en más del 50% de
todos los cánceres humanos; los pacientes con mutaciones de p53 en línea
germinal tienen un mayor riesgo de neoplasia maligna debido a la inactivación
del alelo normal en las células
somáticas.
INK4a/ARF
Este locus codifica dos
proteínas; p16/INK4a bloquea la fosforilación de RB y de este modo mantiene el
punto de control RB, mientras que p14/ARF impide la destrucción de p53. Las
mutaciones aparecen en los tumores de vejiga, cabeza y cuello, así como ciertas
leucemias.
Vía TGF-β
La unión del receptor de TGF-β a
su ligando da lugar a señales intracelulares que aumentan la expresión de genes
inhibidores del crecimiento, como los de CDK. Las mutaciones que afectan al
receptor de TGF-β o a las señales SMAD están inactivadas en el 100% de los
cánceres pancreáticos y en más del 80% de los
carcinomas de colon.
PTEN
Es una fosfatasa y un homólogo de
la tensina que actúa como freno supresor tumoral en la vía
prosupervivencia/procrecimiento de PI3 cinasa/AKT.
NF1
Gen supresor de tumores que
codifica la neurofibromina; la proteína tiene actividad GTPasa, que regula la
transducción de la señal a través de RAS. NF-1 LOH dificulta la conversión de
RAS activo en RAS inactivo; de este modo, las células se ven estimuladas
continuamente para dividirse. La herencia en línea herminal de un alelo mutado
de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos cuando se
pierde o muta el segundo gen NF-1; algunos progresan a una neoplasia maligna.
VHL
El gen von Hippel-Lindau, produce
la proteína VHl, que es parte de un complejo de ubicuitina ligasa implicado en
la degradación de la transcripción inducible por la hipoxia factor 1-alfa; las
mutaciones en VHL llevan a un aumento de HIF1a citoplásmico y la mayor
translocación nuclear consiguiente que conduce al crecimiento celular y a la
producción de factores angiógenos.
WT1
La proteína WT1 es un activador
transcripcional de genes implicados en la diferenciación renal y gonadal; la
función neoformadora del déficit de WT1 se relaciona con su papel en la
diferenciación genitourinaria. (1)
Referencias bibliográficas
1. Kumar, Abbas, Fausto, Aster. Patologia
Estructural y Funcional. 8 Ed.
Barcelona, España: Elsevier; 2010. Pag: 286-295
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