ONCOGENES
Los oncogenes no son nada más y nada menos que
la forma mutada de los protooncogenes. La
principal característica de los mismos es que promueven el crecimiento
celular en ausencia de señales de crecimiento.
En
condiciones normales la proliferación
celular se de de la siguiente manera:
- Un factor de crecimiento se une a su receptor específico
- Esta unión activa varias proteínas transductoras de la señal en la capa interna de la membrana plasmática
- La señal es transducida desde el citosol hasta el núcleo mediante segundos mensajeros o por una cascada de moléculas llamadas moléculas de transducción de la señal.
- Estas activan factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
- La célula entra en el CICLO CELULAR dando lugar finalmente a la división celular.
Las
proteínas codificadas por los protooncogenes pueden funcionar como:
1. Factores de
crecimiento o sus receptores
2.
Moléculas
transductoras de Señal
3.
Factores de
Transcripción
4.
Componentes
del Ciclo Celular
Cuando
los protooncogenes sufren mutaciones y se convierten en oncogenes celulares activos,
sus productos conocidos como ONCOPROTEINAS
dotaran a la célula de autosuficiencia para el crecimiento, es decir, que las
células proliferarán sin depender de señales externas.
CLASIFICACIÓN
DE LOS PRODUCTOS DE LOS ONCOGENES
Las
oncoproteínas prácticamente desempeñarán la misma función de los productos de
los protooncogenes.
Estos
se pueden clasificar de dos maneras:
1. Según la
función de la Proteína Codificada
A. Factores de Crecimiento
o sus receptores: Como por ejemplo del gen ERB, que codifica el receptor
del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), que al estar alterado actúa como
si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la
proliferación celular.
B. Proteínas transductoras de la Señal: El más conocido es el gen RAS, Este gen codifica una proteína G monomérica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferación celular. El oncogén, en cambio, la mantiene en su forma activada. Así, no puede hidrolizar el GTP y la proliferación celular continúa.
C. Factores de Transcripción: Por ejemplo el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferación celular que no debería ocurrir.
D. Reguladores del Ciclo Celular: Las ciclinas son el mejor ejemplo estas en condiciones normales junto con las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) regulan el ciclo celular, al sufrir una mutación éstas promueven la proliferación celular.
B. Proteínas transductoras de la Señal: El más conocido es el gen RAS, Este gen codifica una proteína G monomérica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferación celular. El oncogén, en cambio, la mantiene en su forma activada. Así, no puede hidrolizar el GTP y la proliferación celular continúa.
C. Factores de Transcripción: Por ejemplo el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferación celular que no debería ocurrir.
D. Reguladores del Ciclo Celular: Las ciclinas son el mejor ejemplo estas en condiciones normales junto con las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) regulan el ciclo celular, al sufrir una mutación éstas promueven la proliferación celular.
Según su Localización
A. Extracelulares: Siendo las oncoproteínas que actúan como Factores de
Crecimiento, por ejemplo los genes SIS,
HST1, INT2 TGFA.
B. Membrana
Celular: Siendo las oncoproteínas que
actúan como Receptores de factores de Crecimiento por ejemplo los genes RET, FLT3, KIT, ERB.
C. Citoplasma: Siendo las oncoproteínas que actúan como proteínas
transductoras de la Señal, por ejemplo el gen
RAS.
D. Núcleo: Siendo las oncoproteínas que actúan como Factores de
Trascripción y como reguladores del Ciclo Celular, entre ellos el gen MYC y las ciclinas.lar.
MECANISMOS
DE ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES:
A.
Por Mutaciones:
Una MUTACIÓN
es “un cambio en la información genética
causado por un daño al ADN”. Cuando un protooncogen sufre una mutación, ese
cambio en su ADN altera la función que este realizaría en condiciones normales.
El mejor ejemplo es la Proteína RAS (codificada
por el gen RAS) de la cual ya se
mencionó anteriormente su función.
B.
Por Inserciones, Traslocaciones y Amplificaciones.
Una INSERCIÓN es introducir
dentro de una secuencia de ADN nucleótidos adicionales.
Una TRASLOCACIÓN
es el desplazamiento de un segmento
de ADN a un lugar donde no debería de estar.
Una AMPLIFICACIÓN es el aumento de copias de un segmento de ADN.
Un ejemplo
de Inserción es cuando se introduce un genoma VIRAL a nuestro ADN lo que
atribuye una pérdida de su control normal y por tanto su producción
incrementada.
Un ejemplo
de Traslocación es el gen ABL cuando este es traslocado de
su localización normal en el cromosoma 9 hasta el cromosoma 22 se fusiona con
el gen
BCL codificando una tirosina
cinasa BCR-ABL activa, la cual actúa como una proteína transductora de
Señal estimulando la proliferación celular.
Protooncogenes
Los genes que promueven el
crecimiento celular autónomo se llaman oncogenes, y sus homólogos celulares
no mutados se denominan protooncogenes. Los oncogenes se
crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la
capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales
promotoras. Sus productos las oncoproteínas, se asemejan a los
productos normales de los protooncogenes, excepto porque estas están
desprovistas de elementos reguladores. De esta forma el crecimiento se hace
autónomo.
Protooncogenes (PTG), oncogenes (OG) y oncoproteínas (OP)
Los PTG tienen múltiples papeles,
participando en funciones celulares relacionadas con el crecimiento y la
proliferación. Las proteínas que codifican pueden funcionar como factores de
crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de transcripción
o componentes del ciclo celular. Las mutaciones de PTG en OG celulares activos,
que están implicados en el desarrollo tumoral, porque las OP que codifican
dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.
Factores de crecimiento: Necesarios para la proliferación de
células normales. En su mayoría son solubles y tienen acción paracrina. Muchas
células cancerosas, adquieren la capacidad de sintetizar los factores a los que
responden, generando una acción autocrina. Esta actividad autocrina no siempre
es una mutación del gen del factor. Usualmente, los productos de otros
oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción, como RAS,
causan una sobreexpresión del gen, forzando así a las células a secretar
grandes cantidades de factores de crecimiento como TGF-a. Sin embargo, la
producción excesiva de factores no es suficiente para la formación neoplásica.
Receptores de factor de crecimiento: Se han encontrado varios
oncogenes para estos. En las formas normales de estos receptores, la cinasa se
activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento
específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y la
fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada
de señales. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian con la
dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento.
Por ende, los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la
célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.
Los receptores de factores
crecimiento pueden activarse constitutivamente en los tumores mediante
múltiples mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones, redistribuciones
génicas y sobreexpresión. Un ejemplo RET, que se expresa normalmente en las
células neuroendocrinas, como las C parafoliculares del tiroides, la médula
suprarrenal y los precursores de las células paratiroideas. Las mutaciones puntuales en el protooncogén
RET se asocian con las NEM tipos 2A y 2B de herencia autosómica dominante y con
el carcinoma medular de tiroides familiar. En la 2A la mutaciones en el dominio
extracelular puede llevar a carcinomas medulares de tiroides y a tumores
suprarrenales y paratiroideos. En la 2B, en el dominio citoplasmático alteran
el sustrato específico de la tirocinasa y conducen a tumores tiroideos y
suprarrenales sin alteración paratiroidea. Esto es heredado por línea germinal.
Se han encontrado conversiones oncógenas por mutaciones y redistribuciones en
otros genes del receptor de factores de crecimiento. Esto se puede ver en
algunas leucemias (FLT3, PDGF), y en
algunos tumores del estroma gastrointestinal con una mutación en c-KIT o PDGFR
de tirosina cinasa. Estas mutaciones son susceptibles de inhibición específica
por el inhibidor de tirosina cinasa mesilato de imatinib. Este tipo de
tratamiento, dirigido a una alteración específica en la célula cancerosa, se
llama tratamiento diana.
Mucho más frecuente que las
mutaciones de estos PTG es la sobreexpresión de formas normales de los
receptores de factor de crecimiento. Los mejor descritos son dos miembros de la
familia del receptor de factor de crecimiento EGF, estos son ERBB1 y ERBB2.
Proteínas transductoras de la señal: Se han encontrado varias
oncoproteínas que imitan la función de las normales. En su mayoría, estas se
localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana plasmática, donde
reciben señales del exterior de la célula
y las transmiten al núcleo de la célula. Estas son bioquímicamente
hetergéneas. El mejor ej de una oncoproteína transductora de señal es la
familia RAS de proteínas que unen a la guanosina trifosfato.
El oncogén RAS: Los genes RAS de los cuales hay 3 (HRAS, KRAS,
NRAS), se descubrieron en retrovirus transformantes. La mutación puntual de los
genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los PTG en
tumores humanos. La frecuencia de estas mutaciones varía en los diferentes
tumores, pero en algunos tipos de cánceres es muy alta. En general, los
carcinomas (páncreas y colón) tienen mutaciones KRAS, los tumores de vejiga
tienen mutaciones HRAS y los tumores hematopoyéticos portan mutaciones NRAS. Infrecuente en el cuello
uterino y mama.
Ras tiene un importante papel en
las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de factores de
crecimiento dando lugar a mitosis. RAS es un miembro de una familia de
proteínas G pequeñas que se unen a los nucleótidos de guanina, de forma similar
a las proteínas G más grandes. Normalmente las RAS oscilan entre un estado
excitado de transmisión de señal y un estado quiescente. El RAS activado
estimula los reguladores de la proliferación a favor de corriente, como la
cascada de la proteína cinasa activada por mitógenos, que inunda el núcleo de
señales para la proliferación celular. El ciclo ordenado de la proteína RAS
depende de 2 reacciones:
- Intercambio de nucleótidos GDP por GTP
- Hidrólisis de GTP, que convierte RAS activo, unido a GTP, en la forma inactiva unida a GDP.
Ambos regulados por otras
proteínas. La eliminación de GDP está catalizada por una familia liberadora de
guaninas. La actividad GTPasa intrínseca de las RAS normales es acelerada por
las proteínas activadoras de GTPasa (GAP). Esta última puede aumentar la
actividad hasta 1000 veces, conduciendo a una terminación de la transducción de
la señal. Las GAP actúan de frenos que evitan actividad incontrolable de RAS.
Se han identificado varias
mutaciones puntuales de RAS diferentes en las células cancerosas. Los residuos
afectados se sitúan en el bolsillo de unión de GTP o bien en la región
enzimática esencial para la hidrólisis de GTP, y por ello reducen la actividad
de GTPasa. El RAS mutado queda atrapado en su forma activado unido a GTP y la
célula se ve forzada a un estado continuo de proliferación.
Además de RAS, los miembros a
favor de corriente de la cascada de señales de RAS también pueden estar
alterados en las células cancerosas, dando lugar a un fenotipo similar. La desregulación
de la vía de la cinasa RAS/RAF/MAP puede ser uno de los fenómenos de
iniciadores en el desarrollo de los melanomas, aunque por sí misma no es
suficiente para causar oncogenia. Como RAS está mutado tan frecuentemente en
cánceres humanos, se ha invertido mucho esfuerzo en desarrollo de modalidades
anti-RAS de tratamiento diana. Sin embargo no han sido muy exitosas.
Alteraciones de las tirosina cinasas sin receptor
Las mutaciones que desencadenan la
actividad oncógena latente se producen en varias tirosina cinasas no asociadas
a receptor, que normalmente intervienen en las vías de transducción de la señal
que regulan el crecimiento celular. Igual que con las ligadas a receptor, las mutaciones se deben a transolocaciones
o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes de fusión que codifican
tirosina cinasa activas de forma constitutiva. Un ejemplo de esto es la cinasa
c-ABL. Este gen (ABL) puede sufrir una translocación desde su localización
normal en el cromosoma 0 hasta el cromosoma 22, donde se fusiona con el gen
BCR. El resultado produce una tirosina cinasa oncógena muy activa. En este caso
el aumento de la actividad se debe a la fracción BCR que promueve la
autoasociación BCR-ABL. Este trastorno común en las LMC se trata con imatinib. A
pesar de la acumulación de numerosas mutaciones, la señal a través del gen
BCR-ABL se requiere para que el tumor persista, de ahí que la inhibición de su
actividad sea un tratamiento eficaz. La señal BCR-ABL puede considerarse como
el mástil central alrededor del cual se construye la estructura. Cuando se
elimina el mástil por inhibición, la estructura se colapsa.
En otros casos, las tirosinas
cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones puntuales que
anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen
la actividad enzimática bajo control. Un ejemplo es la mutación puntual de la
tirosina cinasa JAK2. La cinasa aberrante JAK2 a su vez activa factores de
transcripción de la familia STAT, que promueven la proliferación independiente
de factor de crecimiento y la supervivencia de las células tumorales.
Factores de transcripción: Todas las vías de transducción convergen
en el núcleo, donde se activa un gran banco de genes respondedores que
organizan el desarrollo de la célula en el ciclo mitótico. Los factores de
transcripción contienen secuencias de aa o unidades repetitivas específicas que
les permiten unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN. La unión de estos
activa la transcripción de los genes. Una gran cantidad de oncoproteínas,
incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN FOS y REL, son factores de
transcripción que regulan a expresión de genes promotres del crecimiento, como
las ciclinas. El MYC es el que se encuentra mutado de forma más frecuente.
El oncogén MYC: El PTG MYC se expresa en todas las células
eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son
inducidos cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse.
Después de incremento pasajero del ARNm MYC, la expresión disminuye hasta un
nivel basal. Se piensa que MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes
activadores que están implicados en la proliferación. La actividad modulada por
este gen es un amplia, incluye acetilación de histonas, reducción de la
adhesión celular, aumento de la motilidad celular, aumento de la actividad de
la telomerasa, aumento de la síntesis de proteínas, disminución de la actividad
de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada
velocidad de división.
Recientemente se ha sugerido que
MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación del ADN y
tiene un papel en la selección de los orígenes de la replicación. Por ende, su
sobreexpresión puede dirigir la activación de más orígenes de los necesarios
para la división celular normal, o puentear puntos de control implicados en la
replicación conduciendo a una acumulación de mutaciones. En cultivo, las
células sufren apoptosis si la activación de MYC se produce en ausencia de
señales de FC. MYC está amplificado en algunos casos de cáncer de mama, colon,
pulmón y muchos otros carcinomas. Los genes relacionados N-MYC y L-MYC están
amplificados en los neuroblastomas.
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: El resultado final de
todos los estímulos promotores del crecimiento es la entrada de células
quiescentes en el ciclo celular. Los cánceres pueden crecer de forma autónoma
si los genes que conducen el ciclo celular dejan de estar regulados por
mutaciones o amplificación. El ciclo celular está regulado por cinasas
dependientes de ciclina (CDK), que se activan mediante la unión a las ciclinas.
Los complejos CDK-cilcina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la
células a través del ciclo celular. Al finalizar esta tarea, la concentraciones
de ciclina disminuyen. Se han identificado más de 15 ciclinas; las ciclinas
D,E,A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o
más CDK. Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o de CDK4
parecen constituir un fenómeno frecuente en la transformación neoplásica. Los
genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres, incluyendo mama,
esófago, hígado y un subgrupo de linfomas. La del CDK4 aparece en melanomas,
sarcomas, glioblastomas.
Las ciclinas activan a los CDK,
también hay inhibidores, los CDKI que ejercen un control negativo en el ciclo
celular. La familia CIP/WAF de los CDKI, compuesta por 3 proteínas:
·
- P21 (CDKN1A)
- P27 (CDKN1B)
- P57 (CDKN1C)
Esta familia inhibe a las CDK,
mientras que la familia de INK4 de los CDKI, formada por:
- P15 (CDKN2B)
- P16 (CDKN2A)
- P18 (CDKN2C)
- P19 (CDKN2D)
Estos tienen efectos selectivos
sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6. La expresión de estos inhibidores
está regulada negativamente por vías de señales mitógenas, promoviendo así la
progresión del ciclo celular. Los CDKI están mutados frecuentemente o,
silenciados en muchos tumores malignos humanos. Las mutaciones de p16 en la
línea germinal se asocian con un 25%de los gemelos predispuestos al melanoma.
La deleción o inactivación adquirida de p16 se observa en 75% de los carcinomas
pancreáticos, el 40-70% de los glioblastomas el 50% de los cánceres esofágicos,
20-70% de las leucemias linfoblásticas agudas, y el 20% de los carcinomas
pulmonares de células no pequeñas, los sarcomas de partes blandas y las
cánceres de vejigas.
Existen 2 puntos de control
principales en el ciclo celular, uno en la transición G1/S y el otro en G2/M.
La fase S es el punto de no retorno del ciclo celular. Antes de que una célula
realice la obligación final de replicarse, el punto de control G1/S comprueba
si existe daño del ADN; si hay daño, se repara por medio de la maquinaria de
reparación y los mecanismos que detienen el ciclo. Este retraso proporciona el
tiempo necesario para que se de la reparación; si el daño es irreparable se
activan las vías apoptósicas. Por tanto el punto G1/S impide la replicación de
las células que tienen defectos en el ADN. El ADN dañado después de su
replicación aún puede repararse mientras las cromátidas no se hayan separado.
El punto de control G2/M monitoria la finalización de la replicación del ADN y
comprueba si la célula puede iniciar la mitosis de forma segura y separar las
cromátidas hermanas. Punto muy importante en las células expuestas a radiación
ionizante. Los defectos de este punto de control dan lugar a anomalías
cromosómicas. Para el funcionamiento adecuado de los puntos de control se
requiere de sensores y transductores del daño del ADN. Estos parecen ser
similares a los puntos de control G1/S y G2/M. Incluyen como sensores,
proteínas de la familia RAD y la proteína mutada de la ataxia telangectasia
(ATM) y como transductores las familias de cinasa CHK. En el punto de control
G1/S, la detención del ciclo está mediada en su mayor parte por p53, que induce
el inhibidor del ciclo p21. La detención del ciclo en el punto G2/M implica
mecanismos tanto dependientes e p53 como independientes del mismo. Los defectos de los componentes del punto de
control del ciclo celular son una causa fundamental de inestabilidad genética
en las células cancerosas.
Supresores
tumorales
El fracaso de la inhibición de crecimiento es
fundamental para la carcinogenia. Los genes
supresores aplican los frenos a la proliferación
celular, ya que la mutación de un oncogén en una célula normal produce la detención
permanente del ciclo celular en lugar de una proliferación incontrolada. Los genes
supresores tumorales, como el RB y p53, responden la tensión genotoxica de cualquier
origen y detienen el ciclo celular. Por último, las vías inhibitorias pueden inducir
la apoptisis en la célula.
Los principales genes supresores tumorales implicados
en las neoplasias humanas son:
Localización
|
Gen
|
Función
|
Tumores asociados
|
Superficie celular
|
Receptor TGF-b
E- cadherina
|
Inhibición de crecimiento
Adhesión celular
|
Carcinoma de colon
Carcinomas de estómago
|
Cara interna de la membrana
|
NF1
|
Inhibición de transmisión de RAS y del inhibidor del ciclo celular
p21
|
Neuroblastoma
|
Citoesqueleto
|
NF2
|
Estabilidad
|
Schwanomas y meningiomas
|
Citosol
|
APC/b-catenina
PTEN
SMAD2, SMAD4
|
Inhibición de transducción de señal
Transducción de señal PI3 cinasa
Transducción de señal TGF-b
|
Carcinoma de estomago, colon, páncreas, melanoma
Cáncer endometrial y de próstata
Tumores de colon, páncreas
|
Núcleo
|
RB1
p53
WT1
p16/INK4a
BRCA1, BRCA2
|
Regulación del ciclo celular
Detención del ciclo celular y apoptosis ante daño celular
Transcripción nuclear
Inhibición de cinasas dependientes de ciclina
Reparación de ADN
|
Retinoblastoma, osteosarcoma, carcinoma de mama, colon, pulmón
La mayoría de cánceres humanos
Tumor de Wilms
Cáncer pancreático, mama y esofágico
Desconocidos
|
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS:
1 Kumar Vinay y
Col.: Patología Estructural y Funcional. 8ª. Edición (Robbins y Cotran).
Elsevier Madrid España 2010.
2 Hernández
Menéndez, Maite y Ríos Hernández, María de los Ángeles, Oncogenes y Cán cer [en
línea] Cuba, 2009 [Accesado el 07 de abril de 2015]. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.pdf
